Reed nació siendo la hija de Seth Reed, un escenógrafo, y Cheryl Houston, una esteticista. Nikki tiene un hermano mayor, Nathan August Reed. Su padre es judío y su madre, quien es de ascendencia italia y cheroqui, es cristiana. Fue criada sin religión, aunque se ha descrito a sí misma como "judía", y creció alrededor de judaísmo.
Nikki creció en Culver City, California, donde su madre aún reside. Reed ha declarado que sus primeros años de vida fueron "complicados". Sus padres se divorciaron cuando ella tenía dos años, y ella creció con su madre. Reed se describe como habiendo sido "tímida y un bookworm", pero a la edad de 12 años, mientras asistía a Palms Middle School, se convirtió en una chica rebelde y emocionalmente volátil. La relación entre Reed y su madre se volvieron tensas. A la edad de 14 años, Reed se emancipó; entonces ella se mudó y empezó a vivir por su cuenta. Ella no tenía ningún deseo específico por convertirse en actriz.
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